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放大字体  缩小字体 发布日期:2012-07-04  来源:兽药营销网  作者:要瑞丽  浏览次数:4830在线投稿
氯氰碘柳胺钠透皮溶液的研究应用纽素乐必佳(天津)药业集团香港六合彩透皮给药系统 ( Transdermal Therapeutic System,TTS)是指经
氯氰碘柳胺钠透皮溶液的研究应用
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透皮给药系统 ( Transdermal Therapeutic System,TTS)是指经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。透皮溶液(Pour-on Solution,PS)是指使药物透过皮肤由毛细血管进入全身血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病作用的外用溶液剂型。与普通制剂比较,透皮溶液具有超越一般给药方法的独特优点 ,可以不经过肝脏的“首过效应”和胃肠道的破坏,并且能够维持恒定的血药浓度,减少胃肠给药的副作用,延长有效作用时间,降低药物毒性和副作用三个方面的优点,现将氯氰碘柳胺钠头皮溶液的研究应用介绍如下。
一、氯氰碘柳胺钠的药理作用
氯氰碘柳胺钠(Closantel Sodium)为抗寄生虫药物,别名为氯氰柳胺钠盐、氯氰碘柳胺钠盐,化学名称为N-{5-氯-4[(4-氯苯基)氰甲基]-2-甲苯基}-2-羟基-3,5-二碘苯甲酰钠盐。性状为浅黄色粉末、无臭。在乙醇或丙酮中易溶,在甲醇中溶解,在水或三氯甲烷中不溶,主要用于防止牛、羊肝片吸虫、胃肠道线虫病及羊狂蝇蛆病等。本品对牛、羊片形吸虫、捻转血矛线虫以及某些节肢动物均有驱除活性。对多数胃肠道线虫、仰口线虫、食道口线虫,驱除率均超过90%。氯氰碘柳胺钠可有效驱除犬钩虫,还可预防或减少马的普通圆线虫感染。此外,该药物对一、二、三期羊鼻蝇蛆均有100%杀灭效果,对牛皮蝇三期幼虫亦有较好驱杀效果。其抗虫机制是通过增加寄生虫线粒体渗透性,对氧化磷酸化进行解偶联作用,从而发挥驱杀作用。吸收后广泛分布于全身组织,半衰期长达14.5天,并以肝脏、脂肪、肾组织中浓度最高,药物主要经粪便排出(80%),不足0.5%的药物经尿排出体外。
二、透皮促进剂的分类与选择
经皮吸收促进剂是指能够降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物质。目前透皮制剂中常用的经皮促进剂分为七类,分别为:表面活性剂(阳离子、阴离子等)、有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜等)、月桂氮酮类(氮酮等)、有机酸(油酸、亚油酸等)、脂肪醇(月桂醇等)、角质保湿与软化剂(尿酸、水杨酸等)、萜烯类(薄荷油、樟脑等),据文献报道透皮制剂不是某一种经皮促进剂的独立作用,都是几种经皮促进剂的协同作用。
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤成分相互作用,改变皮肤透过性质;有机溶剂类通过增加药物溶解性和与角质层脂质相互作用达到吸收促进作用;月桂氮酮类和有机酸作用于角质层的细胞间质的胆固醇、神经酰胺等物质,其透皮作用具有浓度依赖性,有效浓度常在1%~6%,该类药物起效慢,药物通过皮肤时滞从2~10小时不等,但一旦发生作用,则能持续多日,月桂氮酮类与其他促进剂合用效果更加;脂肪醇能溶胀和提取角质层中的类脂,增加药物溶解性。但单独使用效果不佳;萜烯类刺激皮下毛细血管的血液循环。
从以上内容可以看出,不同的促进剂作用机理不一同,因此透皮溶液处方筛选不能是单独促进剂的使用,而是几种促进剂的共同作用。
三、氯氰碘柳胺钠透皮溶液的研究应用
氯氰碘柳胺钠透皮溶液(Closantel Sodium Pour-on Solution)是根据主药氯氰碘柳胺钠(Closantel Sodium)性状及物理性质选择了新型的皮肤渗透促进剂氮酮、二甲基亚砜及有机溶剂乙酸乙酯、异丙醇、丙二醇、乙醇分别进行了不同加入量、溶解性、稳定性、色泽、澄清度、透皮性等的对比和处方筛选。
表1 处方筛选(一)
 
处方1
处方2
处方3
处方4
处方5
处方6
氯氰碘柳胺钠(g)
5
5
5
5
5
5
乙酸乙酯(ml)
-
5
10
10
15
20
二甲基亚砜(ml)
-
5
10
15
20
25
氮酮(ml)
-
2
4
4
6
8
异丙醇(ml)
10
5
2
2
1
-
丙二醇(ml)
45
48
64
64
48
32
乙醇(ml)
20
20
-
-
-
-
20
10
5
-
-
-
PEG400(g)
-
-
-
-
5
10
溶解性
不溶解
不溶解
溶解
溶解
溶解
溶解
放置24小时后状态
稳定性
色泽
稍深
澄清度
-
-
浑浊
透皮性
-
-
-
-
由结果可以看出,应用处方3、4较好,但透皮性差,在处方3和4基础上可以继续调节处方有机溶剂用量。
表2 方筛选(二)
 
处方1
处方2
处方3
处方4
处方5
处方6
氯氰碘柳胺钠(g)
5
5
5
5
5
5
乙酸乙酯(ml)
10
10
10
10
10
10
二甲基亚砜(ml)
20
25
25
25
35
35
氮酮(ml)
4
5
5
4
4
4
异丙醇(ml)
2
2
3
2
2
2
丙二醇(ml)
5
13
-
48
48
-
乙醇(ml)
58
40
56
10
-
48
溶解性
溶解
溶解
溶解
溶解
溶解
溶解
稳定性
色泽
透皮性
较好
较好
较好
较好
体外经皮吸收氯氰碘柳胺钠透过量(%)
86.2
92.6
90.3
83.2
-
79.2
成本
较高
较高
由结果可以看出,应用处方2最好,另外,调节处方1、2、3、4、6的pH值,分别将每个处方pH值调节为7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,结果发现pH对氯氰碘柳胺钠的溶解度影响不大。因此选处方2为最佳组方。
根据有机溶剂乙酸乙酯、二甲基亚砜、氮酮、异丙醇、乙醇间的相似相溶机理,对原辅料加在不同溶剂中的先后顺序、不同温度进行溶解性、稳定性和定量的分析,克服了溶剂间溶解屏障和乳化析出的工艺缺陷,确定了以下最佳工艺规程。
四、氯氰碘柳胺钠透皮溶液的体内释放试验
肝片吸虫寄生在牛、羊及其他草食动物和人的肝脏胆管内,有时在猪和牛的肺内也可找到。在胆管内成虫排出的虫卵随胆汁排在肠道内,再和寄主的粪便一起排出体外,落入水中。寄生于牛、羊和山羊的胃及肠道内的多种线虫,能引起动物的寄生性胃炎和肠炎,尽管这些线虫的种类繁多,但其引起的感染极为相似,故通称为胃肠道线虫感染。多种胃肠道线虫都能引起绵羊和山羊的寄生虫性胃炎和肠炎,其中最重要的有捻转血矛线虫、普通奥斯特线虫、艾氏毛圆线虫,还有肠内寄生的其他毛圆线虫、细颈线虫、羊仰口线虫和哥伦比亚食道口线虫,柯氏古柏线虫、乳突类圆线虫,必须加用驱虫药以粪便形式排出,为了验证氯氰碘柳胺钠透皮溶液对寄生虫的效果,特进行如下试验:
试验动物采用山羊(2~3月龄)100只,根据完全随机法分为两组,一组使用药物进行治疗,为试验组;二组为阴性对照组,饲养方式为自然放牧。给药剂量方案为试验药物按5毫克/千克体重(1次量)给药(规格为5%,即0.1毫升/千克);阴性对照组同样按5毫克/千克(规格为5%,即0.1毫升/千克)体重(1次量)给药。检查指标为羊胃肠道内的线虫、羊肝片吸虫、虫卵养活率(%),并且连续检查用药后45天以内的驱虫效果。
结果显示,氯氰碘柳胺钠透皮溶液组3天、10天、20天、45天的虫卵减少率(%)分别为:90.1%、92.6%、86.3%和50.1%;阴性对照组分别为1.1%、0.8%、0.2%和1.2%,统计学检验结果表明,试验药物组比阴性对照在用药后第3天和第10天、20天、45天平均虫卵减少率差异显著(P>0.05),用药后第45天试验组仍有驱虫效果。
五、国内外发展动态及未来趋势
国内《兽药质量标准》二〇〇三年版已有阿维菌素透皮溶液的质量标准,但近年来该剂型尚未得到有效地研制开发和推广,目前氯氰碘柳胺钠虽用途很广、销量很大,但制剂单一,牛羊用抗寄生虫病药物氯氰碘柳胺钠透皮溶液与常规制剂相比降低了药物分解率,避免了药物吸收过程的峰谷现象,降低了药物或剂量等因素引起的毒副作用,延长了有效作用时间,改变了给药面积,可有效调节给药剂量、减少个体间差异,具有使用简单、方便、快捷的特点,较其它剂型更适于牧区抗寄生虫病的防治。
氯氰碘柳胺钠透皮溶液克服了现有技术的不足,提出了一种抗寄生虫病药的给药新途径。该产品的研制将进一步促进开发该剂型的系列产品,弥补了国内兽药市场常规抗寄生虫药物的不足充分体现了经皮吸收在抗寄生虫病的制剂优势。
作者简介:要瑞丽,女,(1975-),本科,毕业于沈阳药科大学,长期从事药物的研究和开发,电子信箱:ycbyrl@163.com   QQ:834787464 电话:13920610713        

责编:赵兆
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